白癜风治好了 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/170807/5602607.html本文作者：一节生姜近日，国家药监局发布公告：自1月14日起停止酚酞片和酚酞含片在我国的生产、销售和使用，药品注册证书和药品批准文号也都将注销。停用原因是酚酞存在严重不良反应，在我国使用风险大于获益。根据药监局公布的「酚酞片和酚酞含片生产企业名单」，国内有81家药企涉及。国家药监局通告截图酚酞片，也叫果导片，临床上用于治疗顽固性便秘，有时也用于手术或结肠镜检查前清肠。这个在很多医生心里「用了很多年的老药」，其实早在20多年前已经被美国、法国、意大利等多个国家禁用。酚酞：一种有颜色的泻药大多数人对酚酞的最初印象都来自中学化学课的「酸碱滴定」。酚酞属于酸碱指示剂，把酚酞溶解在溶剂中，如果溶剂极酸（pH-1），那么酚酞就是橙黄色；如果pH值在8.3～10之间，那么酚酞就是紫红色；如果在其他酸碱度范围内，酚酞就是无色的。图源：wikipedia而酚酞被发现可以当作泻药使用的契机，恰巧也和它的「变色能力」有关。年，一个叫ZoltanvonVamossy的匈牙利人接了个活儿，要研究一种「勾兑葡萄酒」的办法。[1]当时，市面上的纯天然酿造葡萄酒价格昂贵，为了能够让平民也能喝上便宜的葡萄酒，就需要人工勾兑。在勾兑过程中，需要添加一些糖份、色素，让勾兑的酒看上去、喝起来，都跟酿造酒没有什么区别。葡萄酒是暗红色的，于是酚酞因为「变色能力」顺利入选。为了研究饮用酒添加酚酞的安全性，Vamossy开展了动物实验。在研究过程中，大部分实验动物都没有表现出异常，但有一只比较小的实验犬在服用6克酚酞后，发生了便秘（注意，是便秘，不是拉稀）。据记录，这只实验犬的便秘程度相当严重，「不像在拉大便，而是拉骨头」。实验犬发生便秘，人吃了酚酞会怎么样？大胆的Vamossy决定在自己身上试一下。Vamossy吃了1.5克，他的另一个同事吃了1克。没想到，Vamossy和同事早上11点服用了酚酞，下午就拉稀了三五次，晚上和第二天早上也继续拉稀。不过虽然拉稀，这个情况并不影响两人工作和睡觉。Vamossy因此意识：酚酞可以用来做一款泻药。随后他发现，只需要在睡前服用0.1克的剂量，第二天就可能实现「清肠」。Vamossy把酚酞安利给周围的人用，用过的都说好，一款泻药就诞生了。连儿科医生都喜欢这款泻药，因为当时常规使用的泻药是蓖麻油，相比之下，酚酞没有蓖麻油那么刺激，患儿更能接受。也许有人会说：这泻药发明得也太容易了吧？说好的大型3期临床试验呢？FDA的监管呢？请注意，那是年，FDA还没有在美国诞生，当时的药物研发也还没有那么多条条框框。别说是没有临床试验，使用动物做实验也是说做就做了，不需要预先打报告获得动物使用与管理委员会（IACUC）的批准。曾经还有个传说称Vamossy在做研究过程中喝了混入酚酞的酒，结果拉稀了，一拍脑袋就发明了这个泻药。这个传说很有故事性，但是不靠谱。Vamossy本人还亲自辟过谣，他表示酒里添加的那点酚酞，每升酒里只有1毫克，根本达不到泻药的有效浓度。[1]酚酞有什么不良反应？随着酚酞在临床使用次数变多，关于不良反应的报道也陆续出现。[2]
用药助手App合理用药-酚酞
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在米切尔?尼尔森版的《儿科学教科书》（年）中，对于酚酞中毒所出现的症状有：「高热，偏瘫，蛋白尿，少尿，呼吸、心脏衰竭，昏迷和死亡」。在年报道的一病例中，一个十岁男孩吃了一盒含酚酞的泻药，在几个小时之内出现了严重腹泻，第二天发烧，体温达到41.1℃。4天之后，患儿腹部、腿部和手臂上都出现了巨大的红斑。第5天时，红斑消失，第6天患儿出现偏瘫和昏迷的症状。随后患儿腹部和脚上出现多发性瘀斑，最终在第10天去世。尸检结果显示，患儿肠道、肾脏、肝脏、脑实质都有出血区域，脑膜也有充血。[3]另外根据一份年发表的报道，一个3岁的孩子吃了19片含有酚酞的泻药后发生出血性腹泻。两天后腹泻停止，患儿进入半昏迷状态，并出现双侧内斜视及脑膜病。患儿尿中检出白蛋白和颗粒物，脑脊液中出现淋巴细胞（50个／立方毫米)。6天半后，患儿尿液中淋巴细胞指标恢复正常，三个半月后，患儿才恢复健康状态（文献中未说明属于自愈或接受相应治疗）。[4]年，一名两岁半的女童吃了很多含酚酞的巧克力泻药（把巧克力混到泻药里，这样做真的好吗？有没有考虑过小朋友的感受？），虽然无法明确酚酞的确切剂量，但估计在0.65～1.3克之间。几小时后，女童变得烦躁不安，并在第二天早晨出现轻度腹泻。随后，家长注意到女童右脸和右臂出现抽搐，医院治疗。虽然女童出现了持续性肌阵挛性癫痫，但并没有失去意识。服用苯巴比妥和戊巴比妥镇静剂之后，症状有所间断但没有停止，有时还出现全身性癫痫。女童的精神状态从嗜睡变为昏睡，第八天在昏迷中去世。[5]入院时，女童体温为37.8°C，后持续发烧，体温38.3～39.4°C，持续腹泻，第7天在尿液中检测到酚酞。第一次腰穿结果显示，每立方毫米脑脊液中有19个红细胞和8个白细胞；第二次腰穿结果显示，每立方毫米中有3个白细胞，脑脊液样本中检测不到酚酞。尸检发现，大脑脑回变平，有水肿和细小的上皮出血，但没有明显的病灶，心外膜有一些小的瘀斑出血。大脑组织切片显微镜下结果显示，大脑皮层和脑桥腹面有大量淋巴细胞或大单核细胞的浸润，在比较严重的区域可以看到神经纤维的髓鞘脱失以及大量的泡沫性吞噬细胞。这些现象与「实验性变态反应性脑脊髓炎」（EAE）动物模型可以看到的组织病变极为相似，研究者由此推测，可能是酚酞所诱导的超敏反应，导致脑炎。[5]胸片显示患儿双肺野散在小结节（参考文献5）在国内，也有使用酚酞出现不良反应的案例报道。一个报道是在进行肾盂静脉造影检查前的清肠准备中，患者服用2片酚酞片3个半小时后，出现面部发红、发肿、发热，同时皮肤出现点状皮疹、瘙痒。[6]另一个报道中，患者因便秘服用酚酞片1日3次，每次2片。第4天时患者出现口干，药疹，口唇、舌、手指都出现黑紫色。[7]前面这些案例报道多半都是「过量使用」后出现严重症状，而压垮酚酞的最后一根稻草、让它被禁用的是「致癌性」。在小鼠实验中，以、和mg/kg酚酞剂量分别喂食两年后，小鼠组织细胞肉瘤、胸腺淋巴瘤的发病率增加。在雌性小鼠中，恶性淋巴瘤、卵巢增生、良性性腺间质瘤的发病率也增加。在p53+/-杂合子小鼠中，口服大剂量酚酞甚至可能导致p53基因缺失，小鼠出现淋巴瘤。在大鼠试验中，口服酚酞2年后，大鼠的肾上腺髓质良性嗜铬细胞瘤、肾小管腺瘤的发病率也有明显增加。[8]美国华盛顿州对使用酚酞泻药的消费者进行的一项调查结果显示，使用酚酞泻药次以上与肠癌发病风险升高有关，是不使用者的3.9倍(95%CI1.5～10)。如果使用次数在次以下，则没有明显的风险改变（HR1.0,95%CI0.3～3.7)。[9]多国20多年前已停用，医院此前使用较多动物实验表明酚酞的致癌性后，从年起，多国开始暂停或限制使用酚酞。法国和意大利停用酚酞的处方和非处方制剂，英国将非处方药改为处方药，加拿大停售所有含酚酞产品，德国建议酚酞泻药产品退出市场，日本也要求制造商自动召回酚酞产品。年，美国FDA禁止在非处方药品中使用酚酞。目前，市面上已经有小麦纤维素、乳果糖、聚乙二醇等更安全的通便药物，完全没有必要冒着致癌的风险，使用一个副作用会比较大的药品。需要指出的是，虽然酚酞停用了，有其他更安全的泻药可以来取代，但不意味着其他的泻药都是安全的。比如豚鼠试验表明，酚酞可能导致大肠黑变病。在同样的实验中，大黄、番泻叶所导致的症状更严重。[10]年FDA禁止在非处方泻药中使用酚酞之后，天然产物番泻叶就开始在泻药中普遍使用。但是研究表明，幼儿如果误食含番泻叶的泻药，有可能会导致严重的尿布疹、水泡和皮肤剥脱。[11]在药监局宣布全面禁用之前，医院的使用情况不一，还存在部分宣传减肥功能保健品中违规添加酚酞、售卖给消费者的情况。[12]医院消化内科医生张顷告诉丁香园，早在药监局宣布停用之前，医院已经「很久没有使用过酚酞片，从进入临床实习到现在，这几年都没怎么用过。」医院消化内科医生王伟表示，「很少在门诊用（酚酞片），但这种药便宜、刺激性强、起效快，通常会在病房里作为晚上临时备用的快速医嘱，为患者快速解决便秘问题，但通常不会开给患者长期服用，之前没有观察到什么明显的不良反应。」医院医生洛衡表示，医院一直在使用酚酞片，「一直到退市，上面通知下来我们才停用。基层医生知识更新慢，更倾向于用老药。医院只有乳果糖、酚酞和大黄苏打片。这几年见过主要的不良反应是腹泻，其他的没见过。」（策划：gyouza）文中张顷、洛衡、王伟均为化名作者张洪涛，笔名「一节生姜」，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。
致谢：本文经医院特需医疗服务中心消化组丁晴宇，清华大学化学系博士孙亚飞专业审核
医院特需医疗服务中心消化组丁晴宇审核意见：
临床上使用的泻药主要包括容积性泻药、刺激性泻药、润滑性泻药、渗透性泻药、促动力泻药等。
酚酞片属于刺激性泻药，通过刺激肠壁以增加肠道蠕动，从而缓解便秘症状。长期使用刺激性泻药可引起大肠肌无力，容易形成药物依赖，还可能导致大肠黑变病，故其一般短期用于需要迅速通便的患者，不宜长期使用。
酚酞片除了具有刺激性泻药的通病之外，还可能引起高血糖、低血钾、胃肠粘膜糜烂等，长期使用甚至存在致癌风险。
目前临床上常用的通便药物包括乳果糖、聚乙二醇散、蓖麻油、开塞露等，但对于功能性便秘患者，我们仍建议首先尝试调整生活方式、膳食习惯、排便习惯等手段，若基础治疗无效再酌情使用药物治疗，并根据不同的便秘类型选择合适的药物治疗方案。
题图来源：图虫创意参考文献：1.Vamossy,Z.v.,Isphenolphthaleinharmful?TheAmericanJournalofDigestiveDiseases,.3(1):p.22-25.2.Haber,H.,FIXEDERUPTIONANDURETHRITISDUETOPHENOLPHTHALEIN.BritishJournalofDermatology,.62(1):p.22-25.3.Cleeves,M.,POISONINGBY"EXLAX"TABLETS.JournaloftheAmericanMedicalAssociation,.99(8):p.-.4.Nelson,W.E.,POSSIBLEPHENOLPHTHALEINPOISONING.JournaloftheAmericanMedicalAssociation,.(2):p.-.5.Kendall,A.C.,Fatalcaseofencephalitisafterphenolphthaleiningestion.Britishmedicaljournal,.2():p.-.6.张金萍,服用酚酞片致过敏反应1例.中国药物应用与监测,.4(6):p.5-5.7.刘建琴,欧丽华,内服果导(酚酞)引起反应1例.海峡药学,.13(3):p.-.8.Dunnick,J.K.andJ.R.Hailey,PhenolphthaleinExposureCausesMultipleCarcinogenicEffectsinExperimentalModelSystems.CancerResearch,.56(21):p..9.IARC_Working_Group,SomeAntiviralandAntineoplasticDrugs,andOtherPharmaceuticalAgents.Lyon(FR):InternationalAgencyforResearchonCancer,.10.郁强,etal.,不同泻药致豚鼠结肠黑变病的实验研究.北京中医药大学学报,.41(1):p.53-59.11.Spiller,H.A.,etal.,SkinBreakdownandBlistersfromSenna-ContainingLaxativesinYoungChildren.AnnalsofPharmacotherapy,.37(5):p.-.12.袁春晖,etal.,保健减肥食品中酚酞的测定方法研究.中国预防医学杂志年9月第40卷第5期↓↓↓点击「阅读原文」获取最新最全便秘经典用药方案！丁香园DXY
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