北京湿疹专治医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyw/210426/8890895.html摘要
多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，后来因同样有效但更安全的新药不断问世而逐渐淡出临床。到了20世纪80年代，随着多重耐药革兰阴性菌的增多，此类药物重新受到重视而重返临床。但由于其上市时间早，至今仍有许多问题给临床造成困惑。因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，全文以问答的方式展示，分为11个部分，37个问题，10条推荐意见，希望为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。
多黏菌素类抗菌药物问世于20世纪50年代末，当时主要用于耐药铜绿假单胞菌感染的治疗。后来因同样有效且安全性更好的新药不断问世，此类药物逐渐淡出临床。到了20世纪80年代，因多重耐药（multi-drugresistance，MDR）革兰阴性菌的增多，具有特殊抗菌机制的多黏菌素类药物重新受到重视而重返临床。到目前为止，虽不断有各种新的治疗MDR革兰阴性菌感染的新药产生，但多黏菌素类药物的临床应用价值仍无法取代。因上市时间早，多黏菌素类药物没有经历过现代药物开发过程中的各种严格验证，至今仍有许多问题给临床医师和药师们造成困惑。因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会牵头，联合多学科相关领域著名专家与权威学术组织共同编写本共识，在充分参考国内外此类药品循证医学和临床应用的基础上，历经一年多时间，反复讨论，九易其稿，最终成文。其主要目的是为临床医生合理应用多黏菌素类药物提供切实可行的参考。
一、共识的背景
问题1：多黏菌素类药物为什么会重新回归临床？
多黏菌素类抗菌药物主要包括硫酸多黏菌素B（polymyxinBsulfate）、多黏菌素E甲磺酸钠（polymyxinEmethanesulfonatesodium）和硫酸多黏菌素E（polymyxinEsulfate）。该类药物于20世纪50年代末开始应用于临床，主要用于耐药革兰阴性菌感染的治疗，后由于肾毒性与神经毒性明显，逐渐退出临床［1］。近年来随着碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（carbapenem-resistantorganisms，CRO）主要是碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（carbapenem-resistantEnterobacterales，CRE）、鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB）和铜绿假单胞菌（carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA）感染的出现及流行，使临床医生经常陷入无抗菌药物可用的困境。目前对上述耐药病原体均有抗菌活性的药物很少，其中替加环素仅对CRE和CRAB有较好敏感性，对CRPA无效；同时，替加环素对CRE和CRAB的最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）也在逐年上升，往往需要加倍剂量使用，当剂量增加后，其毒性反应也明显增加，再加上药物动力学的局限性（如在血液及脑脊液中的浓度较低），因此不推荐应用于血流、中枢神经系统等部位感染。头孢他啶/阿维巴坦仅对非产金属酶的CRE及部分CRPA有较好的抗菌活性，对CRAB无效。因此，面对如此严峻的耐药现状以及有限的治疗药物选择，对几乎所有CRO均有疗效的多黏菌素类药物重新回归临床并用于一线治疗［2］。
问题2：为什么要撰写中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识？
多黏菌素类药物主要用于CRO引起的血流感染、尿路感染、下呼吸道感染、中枢神经系统感染及皮肤软组织感染等。虽然多黏菌素类药物应用于临床已有60余年，但由于早期研发中对其药效学、药代动力学等相关研究并不充分，并且缺乏高质量的临床随机对照研究（randomizedcontrolledtrial，RCT），因此如何准确合理地使用多黏菌素类药物一直困扰着一线临床医生。Wenzler等［3］对位有8年以上工作经历的感染病学专家和重症医学专家调查研究发现，不同专家对多黏菌素类药物的品种、剂量、适应证以及联合治疗方案的选择有很大的差异性，并且超过70%的专家对多黏菌素类药物使用存在混淆现象。硫酸多黏菌素B和硫酸多黏菌素E及多黏菌素E甲磺酸钠有何区别？如何正确评价多黏菌素类药物的敏感性试验结果？如何确定不同多黏菌素类药物的剂量？是否需要给予负荷剂量？不同种类多黏菌素类药物的不良反应有无差异？如何选择以多黏菌素类药物为主的联合治疗方案等许多问题均不明确［4］。因此，为优化多黏菌素类药物在临床合理应用，规范其联合治疗方案，尽可能降低不良反应，减缓耐药性的发生，在参阅国内外对多黏菌素类药物的临床研究应用进展及相关指南共识基础上，由我国感染领域多学科著名专家发起，特制定本共识。
二、多黏菌素类药物的药学概述
问题3：多黏菌素类药物的结构特点及规范化名称是什么？
多黏菌素（polymyxins）［5］是由多黏类芽孢杆菌产生的一组环肽类抗菌药物，至少有十种不同的结构，目前应用于临床的有多黏菌素B（polymyxinB）和多黏菌素E（polymyxinE；又称黏菌素，Colistin）［6］，二者仅在分子结构式肽环上第6位氨基酸不同（多黏菌素B为苯丙氨酸，多黏菌素E为亮氨酸）。多黏菌素B含有不同比例的B1、B2、B3和B1-I组份，分子量分别为、、和［7］；多黏菌素E主要含有不同比例的colistinA和colistinB组份，分子量分别为.46和.46［8,9］。国内外已上市注射用多黏菌素类药物有3种，注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠（注射用黏菌素甲磺酸钠）和注射用硫酸黏菌素（注射用硫酸多黏菌素E），后者目前只在我国临床应用。
由于国内外有3种不同的多黏菌素类产品，并且它们的治疗窗相对狭窄，为防止出现潜在的用药剂量错误而导致的毒性，规范化它们的名称至关重要（参照表1）。
问题4：如何正确理解多黏菌素类药物的剂量单位及其换算？
多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）的剂量单位主要有两种表示方法：第一种是国际单位（U），多见于欧洲、印度等国家和地区；第二种是多黏菌素E基质（colistinbaseactivity，CBA），多见于美洲、南非、澳大利亚等国家和地区［10,11］；有的国家采用一种剂量单位，有的国家如澳大利亚同时采用两种剂量单位。根据各国药典，已经上市的注射用多黏菌素类药物剂量单位的换算见表2。其中多黏菌素E甲磺酸钠需应用CBA的mg数表示（注意：这是一个活性单位，不是一个质量单位）。通常的换算方法为：硫酸多黏菌素B，1mg=1万U；多黏菌素E甲磺酸钠，万U≈80mg质量的CMS≈33mgCBA［12］；硫酸多黏菌素E，1mg≈2.27万U。
问题5：多黏菌素类药物的主要抗菌作用机制是什么？
多黏菌素B和E的抗菌谱基本一致，属于窄谱抗菌药物，对大部分需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。非发酵菌，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌对其高度敏感；肠杆菌目细菌，包括CRE也对其有高度敏感性［13］；但革兰阴性菌中，流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属对其敏感性欠佳，且变形杆菌属、沙雷菌属、普鲁威登菌属、摩根菌属和洋葱伯克霍尔德菌等对其天然耐药，部分革兰阴性球菌（如奈瑟菌属）、大部分革兰阳性菌对多黏菌素类药物天然耐药［14］。
多黏菌素B和E的抗菌作用机制相同，主要有以下两个方面：（1）多黏菌素分子中带正电荷的二氨基丁酸的初级氨基可与细菌细胞膜中脂多糖上带负电荷的磷酸根发生极性相互作用，进而多黏菌素分子中氮端脂肪酸链及六位和七位的疏水氨基酸与细菌细胞膜中脂多糖上的脂肪酸链发生疏水相互作用，从而破坏细胞外膜结构使其通透性增加，或引起细菌内膜与外膜接触，使内外膜之间成分交叉，导致细胞膜不稳定，最终渗透压失衡，细胞溶胀，内容物外流，菌体死亡［6，15］；（2）多黏菌素能诱导革兰阴性菌中活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、超氧化物（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（·OH）的形成，引起细胞内氧化应激反应，损伤细菌的DNA、脂质和蛋白质，最终导致细胞快速死亡［16,17,18］。
多黏菌素类药物包括：注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠（注射用黏菌素甲磺酸钠）和注射用硫酸多黏菌素E（注射用硫酸黏菌素）。通常的剂量换算方法：硫酸多黏菌素B，1mg=1万U；多黏菌素E甲磺酸钠，万U≈80mgCMS≈33mgCBA；硫酸多黏菌素E，1mg≈2.27万U。硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E三者剂量，均应按各自药品说明书或者本指南推荐意见应用。
注意：（1）多黏菌素E甲磺酸钠是甲磺酸化的化学产物，含有超过30种不同甲磺酸化衍生物；（2）多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E的剂量不能互换。国外临床文献中（特别是年以前）所提Colistin实际是指多黏菌素E甲磺酸钠（CMS），而不是硫酸黏菌素（硫酸多黏菌素E）；所用单位如采用mgCBA/kg，并不是质量单位mg/kg，不能混淆。
三、多黏菌素类药物的药敏折点、药敏试验方法
问题6：多黏菌素类药物的体外药敏试验方法有哪些？
年欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（European
